Actualmente, la estrategia más aceptada de tratamiento del cáncer de mama avanzado HER2+ consiste en la utilización en primera línea de la combinación de doble bloqueo HER2, con pertuzumab y trastuzumab, asociado a un taxano. La
segunda línea estándar consiste en la utilización de T-DM1, que también estará indicado en recaídas tempranas tras tratamiento neo/adyuvante basado en trastuzumab. Para las líneas sucesivas no existe un estándar de tratamiento
establecido, por lo que se utilizan diferentes combinaciones con gran variabilidad en la práctica clínica habitual.
Recientemente, tanto la FDA (Food and Drugs Administration), en EEUU, como la EMA (European Medicines Agency), en Europa, han aprobado Trastuzumab deruxtecán como monoterapia en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico que han recibido dos o más pautas previas dirigidas a HER2.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha elaborado un Informe de Posicionamiento Terapéutico sobre este nuevo fármaco para valorar tanto las mejoras en eficacia y seguridad y beneficio clínico, como las implicaciones a nivel presupuestario, antes de aprobar su financiación en España.
Informe de Posicionamiento Terapéutico de trastuzumab deruxtecán (Enhertu®) en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER-2 positivo, localmente avanzado o metastásico (fecha de publicación 12 Noviembre 2021)
Conclusiones del informe
En pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ que han recibido tratamiento con doble bloqueo con pertuzumab más trastuzumab y T-DM1 (bien para el tratamiento de la enfermedad metastásica o previamente en el contexto de
adyuvancia o neoadyuvancia), y están en progresión, no existe en la actualidad ningún estándar de tratamiento definido.
Opciones de tratamiento para cáncer de mama HER2+
Las opciones de tratamiento actuales incluyen: trastuzumab asociado a
quimioterapia, por ejemplo capecitabina o vinorelbina, lapatinib más capecitabina o trastuzumab asociado a lapatinib. Con estas opciones, las medianas de SLP (Supervivencia Libre de Progresión) oscilan entre 3,3 y 5,6 meses y de SG (Supervivencia General) entre 15,8 y 18,7 meses. Existe pues una necesidad terapéutica no cubierta, aun más, en particular, cuando la enfermedad progresa también a estas líneas de tratamiento.
En este escenario, además de Trastuzumab-Deruxtecan (Enhertu ®), están apareciendo otras opciones de tratamiento, con fármacos anti HER2 aun no autorizados o aprobados y pendientes de financiación en España, que incluyen el tucatinib asociado a trastuzumab y capecitabina, neratinib asociado a capecitabina, y margetuximab asociado a quimioterapia.
- Recientemente la EMA ha aprobado el uso de tucatinib asociado a trastuzumab y capecitabina, en base a los resultados del Ensayo Clínico HER2CLIMB, que mostraron beneficio en SLP (2,2 meses) y SG (4,5 meses) de forma prospectiva, alcanzando medianas en la rama de tucatinib de 7,8 y 21,9 meses, respectivamente. El fármaco se encuentra pendiente de financiación en el momento de realizar el presente informe.
- El neratinib, aprobado en monoterapia por la EMA como adyuvancia extendida, cuenta con un estudio en 3ª línea o superior de enfermedad metastásica (NALA), asociado a capecitabina frente a lapatinib más capecitabina, con beneficio marginal en SLP y sin beneficio en SG.
- En cuanto a margetuximab, aprobado por la FDA, presenta actualmente datos muy modestos de eficacia.
Trastuzumab-deruxtecán (Enhertu®)
El trastuzumab-deruxtecán (Enhertu®) está indicado, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2+ no resecable o metastásico que han recibido dos o más pautas previas dirigidas a HER2. Trastuzumab-deruxtecán es un conjugado anticuerpo-fármaco, aproximadamente 8 moléculas de deruxtecán (fármaco) están unidas a cada molécula de anticuerpo (trastuzumab).
Presenta una alta permeabilidad a las membranas celulares, lo que facilita su diseminación en el microambiente tumoral y el alcance de células tumorales vecinas, independientemente del nivel de expresión de HER2, a diferencia de otroscitotóxicos.
Ensayos clínicos más relevantes con Trastuzumab Deruxtecán
Ensayo clínico DESTINY-Breast 01 (DS8201-A-U201), es un ensayo clínico fase II, multicéntrico, abierto, sin comparador activo; diseñado en 2 partes, para justificar la dosis recomendada de trastuzumab deruxtecán e investigar más a fondo su seguridad y eficacia, en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2+, previamente tratadas con T-DM1.
Ensayo clínico (en curso) DESTINY-Breast 02 (DS-8201-A-U301), fase III multicéntrico, aleatorizado, abierto, con control activo, que compara trastuzumab deruxtecán con el tratamiento de elección por el investigador, en un escenario similar al de fase II. Los datos está previsto que se encuentren disponibles en marzo de 2022.
Ensayo clínico (en curso) DESTINY-Breast 03, Fase III, que compara trastuzumab deruxtecán con trastuzumab emtansina en segunda línea, cuyos resultados se han presentado en congreso y cuya publicación es posible que aporte información complementaria en la indicación evaluada en el mencionado Informe de posicionamiento.
Posicionamiento de la AEMPS sobre trastuzumab deruxtecán
Con los datos actuales, trastuzumab deruxtecán podría considerarse una opción de tratamiento en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ que hayan progresado o sean refractarias a los tratamientos habituales, incluyendo, al
menos, las combinaciones de trastuzumab con pertuzumab y taxanos, y el T-DM1, seleccionando pacientes con buena situación funcional (ECOG 0-1), con función cardiaca normal, y sin antecedentes o síntomas actuales de ILD/neumonitis.
Sin embargo, sería conveniente disponer de datos más maduros y los resultados del ensayo fase III para poder determinar el beneficio clínico de trastuzumab deruxtecán frente a las alternativas actualmente disponibles.
Las incertidumbres clínicas en base a las evidencias disponibles hasta el momento también se traducen en incertidumbres financieras. Teniendo en cuenta las alternativas disponibles hasta el momento y las asunciones realizadas, se considera que el coste/tratamiento de trastuzumab deruxtecán es similar a tucatinib en combinación con trastuzumab y capecitabina, medicamento recientemente autorizado por la EMA.
El análisis de impacto presupuestario indica que la inclusión de trastuzumab deruxtecán supone un gasto farmacéutico muy elevado respecto a las alternativas con las que se ha comparado teniendo en cuenta las limitaciones del estudio.
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