Evolución de los tratamientos para cáncer de mama HER2+

La llegada de los tratamientos anti-HER2 ha transformado el panorama para las enfermedades con alteración del oncogen HER2 y constituye uno de los primeros ejemplos de medicina de precisión. Si bien se ha logrado apuntar a una alteración genómica impulsora en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, con una clara mejoría del pronóstico, todavía se pueden observar diversas respuestas al tratamiento y podrían vincularse con una marcada heterogeneidad intertumoral e intratumoral.

Entre los más antiguos, trastuzumab, pertuzumab, lapatinib y trastuzumab-emtansine han sido durante algunos años la columna vertebral de las terapias establecidas. Nuevos fármacos, como tucatinib, trastuzumab-deruxtecan, pyrotinib, neratinib y margetuximab, se han incorporado recientemente al arsenal terapéutico, revolucionando el campo terapéutico de esta enfermedad. Muchos otros medicamentos están actualmente en desarrollo y dan esperanza, con resultados alentadores para pacientes que han recibido un tratamiento previo intensivo o aquellos con metástasis en el sistema nervioso central.

Desafortunadamente, la resistencia adquirida es el principal obstáculo en el curso de esta enfermedad, lo que lleva a la progresión del tumor. Se necesitan más datos que ayuden a comprender mejor los mecanismos resistentes y biomarcadores predictivos útiles para guiar la determinación de la mejor secuencia de tratamiento individualizada para cada paciente.

Trastuzumab

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido al dominio extracelular de HER2, que actúa por varios mecanismos. Trastuzumab induce la internalización del receptor HER2 e inhibe la activación de las vías de señalización intracelular. Además, promueve la respuesta inmune hacia las células tumorales al atraer células asesinas naturales y permitir su reconocimiento de las células tumorales a través de su segmento Fragmento cristalizable (Fc), lo que aumenta su destrucción. A principios de la década de 2000, la combinación de trastuzumab con quimioterapia mostró superioridad a la quimioterapia sola en el cáncer de mama HER2 positivo metastásico, con un beneficio absoluto de supervivencia general (SG) de aproximadamente 5 meses. Se ha demostrado consistentemente que agregar un bloqueo de HER2 a varios regímenes de tratamiento mejora el resultado, con un OS de 5-8 meses en un metanálisis (HR: 0,82 [IC 95%: 0,71-0,94]; p=0,004). Curiosamente, en el estudio de Slamon et al. (2001), la asociación de trastuzumab y antraciclina provocó un 16% de toxicidad cardíaca y, por lo tanto, se abandonó en favor de la asociación de trastuzumab con una monoquimioterapia, frecuentemente un taxano.

Se ha sugerido que la vinorelbina podría ser una opción terapéutica alternativa para los taxanos en este contexto, demostrando una supervivencia libre de progresión (PFS) comparativamente similar (12,4 meses frente a 15,3 meses, HR: 0,94 [IC 95 %: 0,71–1,25]; p= 0,67) y tasas de SG (35,7 meses frente a 38,8 meses, HR: 1,01 [IC 95 %: 0,71–1,42]; p=0,98) en un ensayo de fase III. El SAKK 22/99,10 un estudio de fase III, aleatorizó a los pacientes para recibir trastuzumab solo seguido de trastuzumab más quimioterapia en la progresión de la enfermedad o trastuzumab inicial en combinación con quimioterapia. El tiempo hasta la progresión (TTP) y la SG no difirieron significativamente entre los dos grupos (12,2 meses frente a 10,3 meses, HR: 0,7 [IC 95 %: 0,5–1,1]; p=0,1 y 35,6 meses frente a 36,3 meses, HR: 0,9 [ IC 95%: 0,6-1,5]; p=0,55, respectivamente). En el análisis de subgrupos del brazo de trastuzumab solo, los pacientes sin enfermedad visceral tuvieron un TTP significativamente más prolongado en comparación con los pacientes con metástasis viscerales (21,8 meses frente a 10,1 meses; HR: 2,1 [IC 95 %: 1,1–4,2]; p=0,03 ). Sobre la base de estos hallazgos, los autores sugirieron que el trastuzumab como agente único podría ser una opción de tratamiento suficiente para pacientes individuales sin afectación visceral.

Pertuzumab

Pertuzumab, otro anticuerpo anti-HER2, se dirige a un epítopo diferente del dominio extracelular de la proteína e inhibe específicamente la heterodimerización de HER2/HER3, que normalmente conduce a una fuerte activación de las vías de señalización intracelular. Actualmente, según los resultados del ensayo CLEOPATRA, la asociación de trastuzumab y pertuzumab con un taxano representa el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. En este ensayo controlado aleatorizado de fase III, los pacientes se aleatorizaron para recibir trastuzumab-pertuzumab y docetaxel o trastuzumab-docetaxel solo. Los pacientes del grupo de intervención tuvieron un beneficio de SG absoluto de 16 meses (57 meses frente a 41 meses; HR: 0,68). [IC 95%: 0,56-0,84]; p<0,001), con más de 1/3 de los pacientes aún vivos a los 8 años. Las toxicidades fueron mayores en el grupo de trastuzumab-pertuzumab, con diarrea, exantema y toxicidades hematológicas. Aunque el ensayo CLEOPATRA utilizó docetaxel, otros taxanos constituyen una alternativa válida, según los resultados del estudio PERUSE. Este ensayo comparó trastuzumab-pertuzumab en asociación con docetaxel, paclitaxel o nab-paclitaxel, a elección del investigador. Entre 1436 pacientes, diferentes taxanos mostraron una mediana de SLP similar cuando se asociaron con trastuzumab-pertuzumab: 19,6 meses (IC del 95 %: 16,9–21,8 ) para docetaxel, 23 meses (IC 95 %: 19,8–25,8) para paclitaxel y 18,1 meses (IC 95 %: 12,2–32,3) para nab-paclitaxel. Las limitaciones de este estudio son que los pacientes no fueron aleatorizados entre los diferentes taxanos y que solo 65 pacientes recibieron nab-paclitaxel. Los diferentes perfiles de toxicidad pueden orientar la elección entre estos agentes, ya que paclitaxel se asocia con un mayor riesgo de neuropatía en comparación con docetaxel (31 % frente a 16 %), pero con un menor riesgo de neutropenia febril (1 % frente a 11 %) o mucositis (14 % frente a 16 %). frente al 25%).

En pacientes con tumores con receptores hormonales positivos, se han estudiado regímenes que evitan la quimioterapia mediante la combinación de trastuzumab con o sin pertuzumab e inhibidores de la aromatasa (IA). Es de destacar que ninguno de estos ha sido cabeza a cabeza en comparación con la asociación de quimioterapia y anti-HER2. La asociación de trastuzumab y un IA aumentó la SLP en comparación con un IA, pero con resultados bastante decepcionantes (5,6 meses frente a 3,8 meses, HR: 0,63 [IC 95 %: 0,47–0,84]). La asociación de trastuzumab-pertuzumab y un El IA se ha estudiado en el estudio PERTAIN14, que demostró superioridad en la SLP de la triple asociación frente a trastuzumab más un IA (18,9 meses vs 15,8 meses, HR: 0,65 [IC 95%: 0,48-0,89]; p=0,007). Curiosamente, más del 50 % de los pacientes del estudio PERTAIN habían recibido quimioterapia de inducción. Esta estrategia podría considerarse en situaciones en las que la quimioterapia no es una opción o como terapia de mantenimiento.

Trastuzumab-emtansina o T-DM1

Trastuzumab-emtansina o T-DM1 es un conjugado de anticuerpo y fármaco, consta del anticuerpo trastuzumab, unido a la molécula citotóxica emtansina, un inhibidor de los microtúbulos. Cuando se une a HER2, T-DM1 se internaliza y se libera emtansina dentro de la célula tumoral, lo que lleva a la administración del fármaco citotóxico directamente en su objetivo. T-DM1 se probó en el entorno metastásico de primera línea, combinado con o sin pertuzumab, en comparación con trastuzumab asociado a un taxano en el estudio MARIANNE. T-DM1, con o sin pertuzumab, no logró demostrar un beneficio significativo en la SLP en comparación con trastuzumab con taxano. Por lo tanto, no se recomienda su uso como tratamiento de primera línea de la enfermedad metastásica, excepto en pacientes con enfermedad progresiva que se presenta durante o poco tiempo después (aproximadamente 6 a 12 meses) del final del tratamiento adyuvante con pertuzumab y trastuzumab.

T-DM1 demostró beneficios en el entorno de segunda o tercera línea en los estudios EMILIA y TH3RESA. En el ensayo fundamental EMILIA, 978 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico que habían progresado con el tratamiento previo con trastuzumab y taxano fueron aleatorizados entre T-DM1 o capecitabina y lapatinib. T-DM1 mejoró tanto la SLP (10 meses frente a 6 meses, HR: 0,65 [IC 95 %: 0,55–0,77]; p<0,0001) como la SG (31 meses frente a 25 meses; HR: 0,75 [IC 95 %: 0,64–0,88] ]) y resultó en menos eventos adversos de grado 3 o 4 (41 % frente a 57 %). El ensayo TH3RESA comparó T-DM1 con la quimioterapia elegida por el investigador en el entorno de tercera línea, para pacientes tratados previamente con regímenes basados ​​en trastuzumab y lapatinib. Cabe destacar que el 68 % del grupo controlado también recibió trastuzumab junto con quimioterapia. Entre los 602 pacientes tratados, T-DM1 resultó en una mejor SLP (6,2 meses frente a 3,3 meses, HR: 0,53 [IC 95 %: 0,42–0,66]) y SG (22,7 meses frente a 15,8 meses; HR: 0,68 [IC 95 % : 0,54–0,85]; p=0,0007), y perfiles de seguridad comparables T-DM1 representa el tratamiento de elección en el contexto de segunda o tercera línea, para pacientes que han progresado con uno o dos regímenes basados ​​en trastuzumab.

Lapatinib

Lapatinib es un inhibidor reversible de HER2 y del receptor del factor de crecimiento epidérmico -1 (EGFR-1), representa el primer TKI aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo. El lapatinib es una molécula pequeña que se dirige e inhibe el dominio quinasa intracelular del receptor HER2. En asociación con la capecitabina, el lapatinib mejoró la SLP (6,2 meses frente a 4,3 meses; HR: 0,57 [IC del 95 %: 0,43–0,77] ]; p<0,001) en comparación con capecitabina sola, en el ensayo EGF 100151, entre pacientes tratados previamente con trastuzumab, un taxano y una antraciclina. ser demostrado. Lapatinib también se probó solo o en asociación con trastuzumab en el ensayo EGF104900 con 291 pacientes tratados previamente con trastuzumab. La asociación trastuzumab-lapatinib mejoró la SG en comparación con lapatinib solo (14 meses frente a 8,3 meses, HR:0,74 [IC 95 %: 0,57–0,97]; p=0,026), demostrando principalmente el beneficio de continuar con trastuzumab más allá de la progresión. Según estos resultados y los resultados del ensayo EMILIA, lapatinib representa una de las múltiples opciones responsables de los entornos de tercera línea después de la progresión con trastuzumab-pertuzumab-taxano y T-DM1.

Trastuzumab-deruxtecan

Trastuzumab-deruxtecan representa otro conjugado de anticuerpo y fármaco, que consiste en un anticuerpo monoclonal dirigido contra HER2 junto con deruxtecan, un inhibidor de la topoisomerasa I. Si bien es estable en el plasma, trastuzumab-deruxtecan se escinde fácilmente mediante enzimas reguladas al alza en las células cancerosas, como las catepsinas lisosomales, que liberan el compuesto citotóxico deruxtecan. Es de destacar que trastuzumab-deruxtecan tiene una proporción alta de fármaco citotóxico a anticuerpo (8:1), en comparación con T-DM1. Además, deruxtecan muestra una alta permeabilidad a la membrana celular y puede difundirse a las células transeúntes, independientemente de su expresión de HER2. Trastuzumab-deruxtecan también ha demostrado actividad frente a células tumorales bajas HER2.

Tucatinib

Las metástasis cerebrales siguen siendo un problema importante para las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, ya que hasta la mitad de ellas desarrollarán lesiones intracraneales. Hasta hace poco, las posibilidades de tratamiento eran la radiación sobre la metástasis o la cirugía, con los fármacos antitumorales existentes (trastuzumab emtansina o la asociación de capecitabina con lapatinib) mostrando solo una eficacia modesta con toxicidades sustanciales. Tucatinib es un ITC HER2 oral, reversible, potente y selectivo. En pruebas de señalización celular, se encontró que tucatinib es 1000 veces más selectivo para HER2 que para EGFR, con la gran ventaja de la penetración cerebral.

Neratinib

Neratinib es un TKI irreversible para HER-1, 2 y 4. Se estudió por primera vez como tratamiento adyuvante en el ensayo EXTENET, que incluyó pacientes de alto riesgo con enfermedad sobreexpresada de HER2 en un entorno localizado después de 1 año de trastuzumab adyuvante, en el que redujo significativamente la proporción de cáncer de mama locorregional y a distancia clínicamente relevante.

Pirotinib

Pirotinib es un ITC receptor pan-HER irreversible de segunda generación que se dirige a EGFR, HER2 y HER4. Se estudió en un estudio chino de fase II con pacientes pretratados con trastuzumab, antraciclinas y taxanos. El fármaco se combinó con capecitabina y se comparó con lapatinib con capecitabina. La ORR fue significativamente mayor en el grupo de intervención (78 % frente a 57 % [IC 95 %: 4,0 %–38,7 %]; p=0,01). Hubo un aumento de 11 meses (18 frente a 7) en la SSP en el grupo de pirotinib (HR 0,36 [IC 95 %: 0,23–0,58]; p<0,001). Sin embargo, las toxicidades de grado 3 o 4 fueron mayores con la combinación de pirotinib principalmente con diarrea y síndrome mano-pie, sin un impacto significativo en la tasa de interrupción en comparación con el brazo estándar.

Margtuximab

Margetuximab es otro fármaco potencialmente útil en el arsenal terapéutico contra el cáncer de mama HER2 positivo. Este anticuerpo monoclonal anti-HER2 tiene una afinidad y especificidad similar al trastuzumab pero tiene una región Fc modificada. La región Fc quimérica diseñada ha aumentado la unión a CD16A con una toxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada. Los estudios preclínicos mostraron una mayor eficacia contra, entre otros, tumores con baja expresión de HER2 o aquellos que han desarrollado resistencia al tratamiento con trastuzumab.

Fuente: The Rapidly Changing Treatment Landscape of Systemic Therapy for HER-2 Positive Metastatic Breast Cancer

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