Para mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de mama metastásico, se está desarrollando un arsenal cada vez mayor de nuevos medicamentos dirigidos a HER2, que abarcan varias clases farmacológicas. Estos son los nuevos compuestos anti-HER2 que se encuentran en desarrollo y que hasta ahora están teniendo los resultados más prometedores.
Conjugado anticuerpo-medicamento (ADC – Antibody Drug Medicine)
Un conjugado de anticuerpos y medicamentos (ADC por sus siglas en inglés, Antibody Drug Conjugate) es un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, trastuzumab) vinculado a un medicamento de quimioterapia. En este caso, el anticuerpo anti-HER2 actúa como una señal buscadora de blancos uniéndose a la proteína HER2 en las células cancerosas, trayendo la quimio directamente a ellas.
Un ADC está compuesto por tres elementos: un anticuerpo monoclonal dirigido a un antígeno asociado a un tumor (el vehículo), un enlazador químico y una molécula citotóxica (la carga útil). Mientras que el anticuerpo monoclonal suele ser el mismo en distintos ADC (trastuzumab), las diferencias y mejoras conseguidas en este tipo de fármacos se deben al enlace utilizado y a la cantidad de carga citotóxica (quimioterapia) que pueden llevar.
El primer conjugado anticuerpo-medicamento fue el TDM1 (trastuzumab emtansina) y actualmente están en desarrollo varios nuevos ADC de los cuales hay dos que han demostrados resultados muy prometedores en varios ensayos clínicos con pacientes ya pre-tratadas con TDM1 y otras líneas de quimioterapia:
Trastuzumab deruxtecan: Es un ADC que combina trastuzumab con un potente derivado de extexano a través de un enlazador escindible, con una tasa de 8 moléculas de fármaco por anticuerpo. Trastuzumab deruxtecan se probó en el ensayo de fase 2 DESTINY-Breast01, en el que se inscribió una cohorte de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ altamente pretratadas (mediana: 6 líneas). El 60% de las 184 pacientes inscritas lograron una respuesta objetiva, con una impresionante mediana de SLP-Supervivencia Libre de Progresión de 19,4 meses en el último informe de resultados del estudio. Actualmente están en marcha los ensayos clínicos fase 3 DESTINY-Breast02 y DESTINY-Breast03.
Trastuzumab duocarmazina, es otro ADC que acopla trastuzumab al profármaco duocarmicina seco-DUBA (agente alquilante de ADN) a través de un enlazador escindible, con una tasa de 2,8 moléculas de fármaco por cada una de anticuerpo. El fármaco logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 33 % en un ensayo de fase 1 que inscribió a 48 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ altamente pretratadas. El ensayo clínico aleatorizado de fase 3 TULIP está en curso, comparando el conjugado con el tratamiento estándar en pacientes pretratados con cáncer de mama metastásico HER2+.
Inhibidores de Tirosina cinasa (TKIs- Tyrosine Kinasa Inhibitors)
La HER2 es un tipo de proteína conocida como kinasa o cinasa. Las cinasas son proteínas en las células que normalmente transmiten señales (como indicarle a la célula que crezca). Los medicamentos que bloquean las cinasas se denominan inhibidores de cinasa.
Históricamente, el TKI lapatinib fue el segundo agente anti-HER2 en ser aprobado, y demostró mejorar los resultados en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+. Sobre la base de este éxito temprano, se investigaron una variedad de otros TKI anti-HER2, lo que condujo a una segunda aprobación, entre ellos, neratinib para el tratamiento adyuvante prolongado de cáncer de mama HER2+ temprano. Más recientemente, también se aprobó neratinib para el entorno avanzado, en base a un beneficio de SLP relativamente pequeño demostrado en el ensayo NALA. Otros TKI prometedores que muestran actividad en cáncer de mama metastásico HER2+ son los TKI pan-HER irreversibles poziotinib y pirotinib. Sin embargo, el avance reciente más interesante en el campo fue el desarrollo de tucatinib, un TKI anti-HER2 selectivo con una selectividad de 500 veces para HER2 en comparación con EGFR, que permite reducir las toxicidades relacionadas con la inhibición de EGFR.
Tucatinib se empezó a probar en el ensayo clínico aleatorizado HER2CLIMB, con muy buenos resultados sobre todo en pacientes con metástasis cerebrales (que habitualmente son excluidas de este tipo de ensayos) y continua evaluándose en los ensayos HER2CLIMB-02 (en combinación con TDM1) y en HER2CLIMB-04 (en combinación con trastuzumab deruxtecan).
Anticuerpos biespecificos
Son anticuerpos diseñados para unirse a dos epítopos o antígenos diferentes. Estos compuestos pueden bloquear simultáneamente dos (o más) vías, así como activar las células inmunitarias o entregar cargas útiles a las células cancerosas. Se producen en el laboratorio.
En el contexto del cáncer de mama metastásico HER2+, se están investigando varios anticuerpos biespecíficos, y algunos datos iniciales sugieren que pueden representar una forma efectiva de mejorar los resultados en esta población, particularmente en vista de su buena tolerancia.
El agente anti-HER2 zanidatamab (ZW25) es un anticuerpo biespecífico que se une a los dominios ECD2 y ECD4 HER2 (dominios de unión a trastuzumab y pertuzumab, respectivamente). El compuesto se probó en un ensayo de fase 1 que inscribió varias histologías tumorales HER2+ y HER2-baja que progresaron hacia el estándar de atención. Con base en esta tolerancia óptima, se iniciaron varios ensayos combinados y ahora están en curso, incluido un ensayo de zanidatamab más docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ y la combinación de zanidatamab con palbociclib y fulvestrant para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+ HR-positivo. Además, el nuevo compuesto ZW49 se obtuvo mediante la vinculación de una carga útil citotóxica a ZW25, combinando el mecanismo de acción de anticuerpos biespecíficos con ADC, y ahora se está probando en un ensayo de fase 1.
Recientemente se presentaron datos preliminares alentadores también para el anticuerpo biespecífico PRS-343, capaz de unirse simultáneamente a HER2 y al receptor inmunitario coestimulador 4-1BB en T y otras células inmunitarias. PRS-343 se probó en un ensayo de fase 1 que inscribió a pacientes con diversas histologías de cáncer, incluidos 12 pacientes con cáncer de mama.
Inmunoterapia y vacunas
La inmunoterapia activa basada en vacunas anti-HER2 ha sido ampliamente explorada. El gran interés en torno a estos agentes se basa en su capacidad para activar todos los componentes del sistema inmunitario, tanto el sistema celular como el humoral, así como los componentes innato y adaptativo. Además, las vacunas pueden inducir inmunidad de por vida mediada por células T de memoria y provocar respuestas inmunitarias secundarias contra epítopos alternativos y antígenos asociados a tumores liberados por lisis de células tumorales. Se han investigado varias vacunas diferentes dirigidas a HER2, incluidas vacunas basadas en proteínas, péptidos, ADN, vectores virales y células. Entre ellos, los péptidos HER2 y las células dendríticas (DC) dirigidas por HER2 son los que tienen más datos de apoyo disponibles.
E75 (nelipepimut-S) es la vacuna basada en péptidos anti-HER2 más estudiada, que consiste en un péptido restringido del antígeno leucocitario humano (HLA)-A2/A3 derivado del dominio extracelular de HER2. Los estudios iniciales realizados en el entorno adyuvante mostraron resultados alentadores de la combinación de E75 y GM-CSF (NeuvaxTM).
El cáncer de mama se ha clasificado tradicionalmente como un tumor poco inmunogénico. No obstante, es una enfermedad heterogénea, y esta heterogeneidad caracteriza también el potencial inmunogénico del cáncer de mama. Los subtipos triple negativo y HER2+ ahora se reconocen como los más inmunogénicos, con una gran evidencia que respalda la actividad de la inmunoterapia. De hecho, ambos subtipos se caracterizan por una mayor expresión del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), carga mutacional tumoral (TMB) y porcentaje medio de TIL, todos los biomarcadores de activación inmune.
El principal reto: superar los mecanismos de resistencia a los agentes anti-HER2
A pesar de la mejora impresionante de los resultados de los pacientes con cáncer de mama, los tratamientos anti-HER2 todavía están sujetos a la generación de resistencia a través de varios mecanismos, tanto en entornos tempranos como avanzados. Dichos mecanismos se han estudiado ampliamente, aunque en su mayoría de forma preclínica y en el contexto del bloqueo único de HER2. Las células cancerosas HER2+ pueden desarrollar resistencia a los agentes dirigidos a HER2 al afectar la unión del fármaco al receptor HER2, al activar constitutivamente vías de señalización paralelas o a través de la reprogramación metabólica o la activación reducida del sistema inmunitario. El primer mecanismo, es decir, la alteración de la unión adecuada del compuesto, parece particularmente relevante en el contexto del tratamiento con ADC. De hecho, al reducir la expresión de HER2, perjudicando la internalización del conjugado o la liberación intracelular y la permanencia de la carga útil, las células cancerosas pueden desarrollar resistencia a los ADC dirigidos a HER2. Algunas confirmaciones clínicas de la importancia del nivel de expresión de HER2 provienen de ensayos clínicos que prueban T-DM1, donde una mayor expresión de la proteína HER2 del ARNm condujo a una mayor actividad del compuesto, mientras que las confirmaciones clínicas están pendientes para los mecanismos restantes. Se requiere más trabajo para comprender completamente y superar los mecanismos de resistencia a los agentes anti-HER2 tradicionales, así como para investigar los mecanismos de resistencia a los nuevos agentes anti-HER2 que han ingresado recientemente a la clínica.
Fuentes
- Open exploration: «Targeting HER2 in breast cancer: new drugs and paradigms on the horizon»
- Cancer.org: «Terapias dirigidas para el cáncer de mama»